THE DEPARTED mengambil seting di Boston Selatan, di mana kepolisian Massachusetts tengah meningkatkan perang melawan mafia Irlandia di bawah kepemimpinan bandit kelas kakap Frank Costello (Jack Nicholson). Frank dikenal sebagai bandit ulung yang brilian dan juga bengis, dan dengan kelihaiannya Frank berhasil menyusupkan 'anak didiknya' Collin Sullivan (Matt Damon) masuk kepolisian dan sukses meraih jabatan cukup penting pada unit khusus di Kesatuan Khusus Investigasi kepolisian Massachusetts.

Di sisi lain, Kapten Polisi Quennan (Martin Sheen), berhasil menyusupkan buahnya Billy Costigan (Leonardo DiCaprio) jadi anggota gang mobster Frank Costello. Sebuah tantangan dan tugas penuh resiko yang harus diemban Billy. Tak seorangpun tahu identitas dan penyamaran Billy kecuali Quennan dan Sersan Dignam (Mark Wahlberg). Awalnya baik Billy dan Colin mulai melakukan tugas dan perannya masing-masing dengan sempurna sampai pada suatu titik di mana mereka mulai mengendus kehidupan ganda antara dua kelompok yang berseberangan.

Frank yang lihai dengan cepat mengendus hadirnya penyusup dalam organisasinya. Frank menekan Collin untuk segera menyelidiki, dan mengirim semua info penting dari kepolisian, meminta Collin mencari tahu jati diri bandit penyusup tersebut. Merasa identitasnya terancam, Billy juga meminta Quennan segera mencari tahu secepatnya, kebocoran yang ada di kepolisian.

Rasa takut dan terancam aksi penyamaran terbongkar, Billy dan Colin mulai berlomba mengungkap identitas lawan untuk menyelamatkan diri mereka masing-masing, tanpa mereka sadari bahwa apa yang mereka cari adalah apa yang mereka hadapi saat itu.